Dlouhodobá deprese (neuronální)

Dlouhodobá deprese (LTD) je v neurofyziologii na aktivitě závislé snížení účinnosti neuronálních synapsí, které trvají hodiny nebo déle. LTD se vyskytuje v mnoha oblastech CNS s různými mechanismy v závislosti na oblasti mozku a vývojovém pokroku. Nejlépe je charakterizována LTD v hipokampu a mozečku, ale existují i jiné oblasti mozku, ve kterých jsou mechanismy LTD chápány. Bylo také zjištěno, že LTD se vyskytuje u různých typů neuronů, které uvolňují různé neurotransmitery. Může být důsledkem silné synaptické stimulace (jako se vyskytuje v mozečkových Purkyňových buňkách) nebo přetrvávající slabé synaptické stimulace (jako v hipokampu). Dlouhodobá potenciace (LTP) je opačným procesem než LTD. Předpokládá se, že LTD je důsledkem hlavně poklesu hustoty postsynaptických receptorů, i když může hrát roli i pokles uvolňování presynaptických neurotransmiterů. Cerebelární LTD je hypoteticky důležitá pro motorické učení. Je však pravděpodobné, že svou roli hrají i jiné plasticitní mechanismy. Hippocampální LTD může být důležitá pro vymazání starých paměťových stop.
Hippocampální/kortikální LTD může být závislá na NMDA receptorech, metabotrofních glutamátových receptorech (mGluR) nebo endokanabinoidech.

LTD je jedním z několika procesů, které slouží k selektivnímu oslabení specifických synapsí za účelem konstruktivního využití synaptického posílení způsobeného LTP. To je nezbytné, protože pokud by synapse mohly pokračovat ve zvyšování síly, dosáhly by v konečném důsledku stropní úrovně účinnosti, což by bránilo kódování nových informací.

Je velmi důležité, aby neurony udržovaly variabilní rozsah neuronálního výstupu. Pokud by synapse byly posíleny pouze pozitivní zpětnou vazbou, dospěly by nakonec do bodu úplné nečinnosti nebo příliš velké aktivity. Aby se zabránilo tomu, že se neurony stanou statickými, existují dvě regulační formy plasticity, které poskytují negativní zpětnou vazbu: metaplasticita a škálování. Metaplasticita je vyjádřena jako změna schopnosti vyvolat následnou synaptickou plasticitu, včetně LTD a LTP. Bienenstockův, Cooperův a Munrův model (BMC model) navrhuje, aby určitá prahová hodnota existovala tak, že úroveň postsynaptické odezvy pod prahovou hodnotou vede k LTD a nad ní k LTP. BMC teorie dále navrhuje, aby úroveň této prahové hodnoty závisela na průměrném množství postsynaptické aktivity. Zjistilo se, že ke škálování dochází, když je síla všech excitačních vstupů neuronu škálována nahoru nebo dolů. LTD a LTP se shodují s metaplasticitou a synaptickým škálováním, aby byla zachována správná funkce neuronální sítě.

Dlouhodobá deprese může být popsána buď jako homosynaptická nebo heterosynaptická. Homosynaptická LTD je omezena na jednotlivou synapsi, která je aktivována nízkofrekvenčním stimulem. Jinými slovy, tato forma LTD je závislá na aktivitě, protože události způsobující synaptické oslabení se vyskytují ve stejné synapsi, která je aktivována. Homosynaptická LTD je také asociativní v tom, že koreluje aktivaci postsynaptického neuronu s vypálením presynaptického neuronu. Heterosynaptická LTD se naopak vyskytuje u synapsí, které nejsou potencovány nebo jsou neaktivní. Oslabení synapse je nezávislé na aktivitě presynaptických nebo postsynaptických neuronů v důsledku vypálení zřetelného modulačního interneuronu. Tedy tato forma LTD dopadá na synapse v blízkosti těch, které přijímají akční potenciály.

Mechanismy, které oslabují synapse

LTD ovlivňuje hipokampální synapse mezi Schafferovými kolaterály a pyramidovými buňkami CA1. LTD u Schafferových kolaterálních-CA1 synapsí závisí na načasování a frekvenci přívodu vápníku. LTD se u těchto synapsí vyskytuje, když jsou Schafferovy kolaterály stimulovány opakovaně po delší časové úseky (10-15 minut) na nízké frekvenci (přibližně 1 Hz). Z tohoto konkrétního stimulačního vzorce vyplývají deprimované excitační postsynaptické potenciály (EPSP). Typ vápníkového signálu v postsynaptické buňce do značné míry určuje, zda dojde k LTD nebo LTP; LTD je vyvoláno malým, pomalým vzestupem hladiny postsynaptického vápníku. Když je vstup Ca2+ pod prahovou hodnotou, vede k LTD. Prahová hodnota v oblasti CA1 je na klouzavé škále, která závisí na historii synapse. Pokud již byla synapse vystavena LTP, je prahová hodnota zvýšena, čímž se zvyšuje pravděpodobnost, že přívod vápníku vyvolá LTD. Tímto způsobem systém „negativní zpětné vazby“ udržuje synaptickou plasticitu. Pro vstup vápníku do postsynaptické buňky CA1 je nutná aktivace receptorů glutamátu typu NMDA, které patří do třídy ionotropních glutamátových receptorů (iGluR). Změna napětí zajišťuje odstupňovanou kontrolu postsynaptického Ca2+ regulací na NMDAR závislého přílivu Ca2+, který je zodpovědný za zahájení LTD.

Zatímco LTP je částečně způsobeno aktivací proteinkináz, které následně fosforylují cílové proteiny, LTD vzniká aktivací kalcium-dependentních fosfatáz, které deposforylují cílové proteiny. Selektivní aktivace těchto fosfatáz různými hladinami vápníku může být zodpovědná za různé účinky vápníku pozorované během LTD. Aktivace postsynaptických fosfatáz způsobuje internalizaci synaptických AMPA receptorů (také typu iGluRs) do postsynaptické buňky mechanismy endocytózy potažené klathrinem, čímž se snižuje citlivost na glutamát uvolňovaný Schafferovými kolaterálními terminály.

Model pro mechanismy depotentizace a de novo LTD.

LTD se vyskytuje u synapsí v mozečkových Purkyňových neuronech, které přijímají dvě formy excitačního vstupu, jeden z lezoucích vláken a jeden z paralelních vláken. LTD snižuje účinnost paralelního přenosu synapsí vláken, i když podle nedávných zjištění také zhoršuje přenos lezoucích synapsí vláken. Aby došlo k LTD, musí být paralelní vlákna i lezoucí vlákna aktivována současně. V jedné z cest paralelní vláknové terminály uvolňují glutamát za účelem aktivace AMPA a metabotropních glutamátových receptorů v postsynaptické Purkyňově buňce. Když se glutamát naváže na AMPA receptor, membrána se depolarizuje. Glutamátní vazba na metabotropní receptory však produkuje diacylglycerol (DAG) a inositol trifosfát (IP3) druhé posly. V cestě iniciované aktivací lezoucích vláken vstupuje vápník do postsynaptické buňky napěťově řízenými iontovými kanály, čímž zvyšuje hladinu vápníku v buňce. DAG a IP3 společně zvyšují vzestup koncentrace vápníku cíleným aktivačním uvolněním vápníku z intracelulárních zásob citlivým na IP3 a také aktivací proteinkinázy C (PKC) (čehož je dosaženo společně vápníkem a DAG). PKC fosforyluje AMPA receptory, což způsobuje internalizaci receptorů, jak je pozorováno u hipokampální LTD. Se ztrátou AMPA receptorů je potlačena reakce postsynaptických Purkyňových buněk na uvolnění glutamátu z paralelních vláken.

Mechanismy LTD se liší v obou subregionech striatum . LTD je indukována v kortikostriatální střední spinální neuronové synapsi v dorzálním striatu vysokofrekvenčním stimulem spojeným s postsynaptickou depolarizací, koaktivací dopaminových D1 a D2 receptorů a mGlu receptorů skupiny I, nedostatečnou aktivací NMDA receptorů a aktivací endokanabinoidů.

V prelimbické kůře striatum byly vytvořeny tři formy neboli LTD. Mechanismus první z nich je podobný CA1-LTD: stimulace nízké frekvence indukuje LTD aktivací NMDA receptorů s postsynaptickou depolarizací a zvýšeným postsynaptickým přítokem vápníku. Druhá je iniciována vysokofrekvenčním stimulem a je arbitrována presynaptickým mGlu receptorem 2 nebo 3, což vede k dlouhodobému snížení zapojení kalciových kanálů typu P/Q při uvolňování glutamátu. Třetí forma LTD vyžaduje endokanabinoidy, aktivaci mGlu receptorů a opakovanou stimulaci glutamatergických vláken (13Hz po dobu deseti minut) a vede k dlouhodobému poklesu presynaptického uvolňování glutamátu. Navrhuje se, aby LTD u GABAergních striatálních neuronů vedla k dlouhodobému poklesu inhibičních účinků na bazální ganglia, což ovlivňuje ukládání motorických dovedností.

Dlouhodobá deprese byla také pozorována ve zrakové kůře a předpokládá se, že se podílí na oční dominanci. Opakující se nízkofrekvenční stimulace IV. vrstvy zrakové kůry nebo bílé hmoty zrakové kůry způsobuje LTD ve III. vrstvě. Při této formě LTD má nízkofrekvenční stimulace jedné dráhy za následek LTD pouze pro tento vstup, což jej činí homosynaptickým. Tento typ LTD je podobný tomu, který se vyskytuje v hipokampu, protože je spouštěn malým zvýšením postsynaptických iontů vápníku a aktivací fosfatáz. Bylo také zjištěno, že se LTD tímto způsobem vyskytuje ve II. vrstvě. Jiný mechanismus působí u LTD, který se vyskytuje ve vrstvě V. Ve vrstvě V vyžaduje LTD nízkofrekvenční stimulaci, endokanabinoidní signalizaci a aktivaci presynaptických NR2B-obsahujících NMDA receptorů.

Bylo zjištěno, že párová pulzní stimulace (PPS) indukuje formu homosynaptického LTD v povrchových vrstvách zrakové kůry, když je synapse vystavena karbacholu (CCh) a norepinefrinu (NE).

Velikost tohoto LTD je srovnatelná s velikostí, která vyplývá z nízkofrekvenční stimulace, ale s menším počtem stimulačních pulsů (40 PPS pro 900 nízkofrekvenčních stimulací). Předpokládá se, že účinkem NE je kontrola zisku NMDA receptor-dependentního homosynaptického LTD. Podobně jako u norepinefrinu se navrhuje, aby acetylcholin kontroloval zisk NMDA receptor-dependentního homosynaptického LTD, ale je pravděpodobné, že bude také promotorem dalších LTD mechanismů.

Neurotransmiter serotonin se podílí na indukci LTD v prefrontální kůře mozkové (PFC). Serotoninový systém v PFC hraje důležitou roli v regulaci poznávání a emocí. Serotonin ve spolupráci s agonistou metabotropního glutamátového receptoru skupiny I (mGluR) usnadňuje indukci LTD prostřednictvím augmentace internalizace AMPA receptoru. Tento mechanismus je možná základem role serotoninu při kontrole kognitivních a emočních procesů, které synaptická plasticita v PFC neuronech zprostředkovává.

Počítačové modely předpovídají, že LTD vytváří zisk v paměťové kapacitě rozpoznávání oproti LTP v perirhinální kůře, a tato předpověď je potvrzena experimenty s blokováním receptorů neurotransmiterů. Předpokládá se, že v perirhinální kůře existuje více paměťových mechanismů. Přesné mechanismy nejsou zcela objasněny, nicméně části mechanismů byly objasněny. Studie naznačují, že jeden mechanismus LTD v perirhinální kůře zahrnuje NMDA receptory a I a II mGlu receptory 24 hodin po stimulaci. Druhý mechanismus LTD zahrnuje acetylcholinové receptory a kainátové receptory v mnohem dřívější době, asi 20 až 30 minut po stimulaci.

Endokanabinoidy ovlivňují dlouhotrvající plasticitní procesy v různých částech mozku, slouží jako regulátory drah a nezbytné retrográdní posly ve specifických formách LTD. Pokud jde o retrográdní signalizaci, endokanabinoidní receptory (CB1) fungují široce v celém mozku při presynaptické inhibici. Endokanabinoidní retrográdní signalizace prokazatelně ovlivňuje LTD v kortikostriatálních synapsích a glutamatergických synapsích v prelimbické kůře jádra nucleus accumbens (NAc) a podílí se také na LTD závislé na časování hrotů ve zrakové kůře. Endokanabinoidy jsou zapojeny do LTD inhibičních vstupů (LTDi) v basolaterálním jádru amygdaly (BLA) a také do stratové radiace hipokampu. Endokanabinoidy navíc hrají důležitou roli v regulaci různých forem synaptické plasticity. Podílejí se na inhibici LTD v paralelních vláknových synapsích Purkyňových neuronů v mozečku a na NMDA receptoru závislé LTD v hipokampu.

Spike plasticity závislé na časování

Když dojde před presynaptickým aferentním vypálením k postsynaptickému akčnímu potenciálu, stimulují se současně oba presynaptické endokanabinoidní (CB1) receptory i NMDA receptory. Postsynaptický výkyv zmírňuje blok Mg2+ na NMDA receptorech. Postsynaptická depolarizace odezní ve chvíli, kdy dojde k EPSP, což umožní návrat Mg2+ do inhibičního vazebného místa. Tím se sníží příliv Ca2+ v postsynaptické buňce. CB1 receptory detekují hladiny postsynaptické aktivity prostřednictvím retrográdního uvolnění endokanabinoidu.

STDP selektivně zlepšuje a konsoliduje specifické synaptické modifikace (signály), zatímco potlačuje globální (šum). Výsledkem je zostřený poměr signálu a šumu v lidských kortikálních sítích, který usnadňuje detekci relevantních signálů během zpracování informací u lidí.

Dlouhodobá deprese byla dlouho hypoteticky považována za důležitý mechanismus motorického učení a paměti. Má se za to, že cerebelární LTD vede k motorickému učení a má se za to, že hipokampální LTD přispívá k rozpadu paměti. Nedávné studie však zjistily, že hipokampální LTD nemusí působit jako opak LTP, ale může místo toho přispívat k tvorbě prostorové paměti. Ačkoli je nyní LTD dobře charakterizována, tyto hypotézy o jeho příspěvku k motorickému učení a paměti zůstávají kontroverzní.

Studie spojily deficientní cerebelární LTD s poruchou motorického učení. V jedné studii si metabotropní myši s glutamátovým receptorem 1 udržely normální cerebelární anatomii, ale měly slabý LTD a následně zhoršené motorické učení. Jiná studie na potkanech a myších však prokázala, že k normálnímu motorickému učení dochází, zatímco LTD Purkyňových buněk je zabráněno pomocí (1R-1-benzo thiofen-5-yl-2[2-diethylamino)-ethoxy] ethanol hydrochloridu (T-588).

Studie na potkanech prokázaly souvislost mezi LTD v hipokampu a pamětí. V jedné studii byli potkani vystaveni novému prostředí a byl pozorován homosynaptický LTD v CA1. Poté, co byli potkani navráceni do původního prostředí, aktivita LTD se ztratila. Bylo zjištěno, že pokud byli potkani vystaveni novosti, elektrická stimulace potřebná k potlačení synaptického přenosu měla nižší frekvenci než bez novosti. Když byl potkan umístěn do nového prostředí, acetylcholin se uvolnil v hipokampu z vlákna středového septa, což vedlo k LTD v CA1. Proto byl učiněn závěr, že acetylcholin usnadňuje LTD v CA1.

LTD korelovalo s prostorovým učením u potkanů a je klíčové při vytváření kompletní prostorové mapy. Navrhlo, aby LTD a LTP spolupracovaly na kódování různých aspektů prostorové paměti.

Nové důkazy naznačují, že LTP pracuje na kódování prostoru, zatímco LTD pracuje na kódování rysů prostoru. Konkrétně se připouští, že kódování zážitků probíhá na hierarchii. Kódování nového prostoru je prioritou LTP, zatímco informace o orientaci v prostoru by LTD mohla kódovat v dentate gyrus a jemnější detaily prostoru by LTD mohla kódovat v CA1.

Kokain jako model LTD v drogové závislosti

Předpokládá se, že návyková vlastnost kokainu se vyskytuje v nucleus accumbens (NAc). Po chronickém užívání kokainu se množství AMPA receptorů v poměru k NMDA receptorům snižuje ve středních spinálních neuronech v NAc slupce. Předpokládá se, že k tomuto poklesu AMPA receptorů dochází stejným mechanismem jako u LTD závislé na NMDR, protože tato forma plasticity je po užívání kokainu snížena. V období užívání kokainu se mechanismy LTD uměle vyskytují v NAc. V důsledku toho se množství AMPA receptorů zvyšuje v NAc neuronech během abstinenčního syndromu. To je pravděpodobně způsobeno homeostatickým synaptickým škálováním. Tento nárůst AMPA receptorů způsobuje hyperexcitabilitu v NAc neuronech. Má se za to, že účinkem této hyperexcitability je zvýšení množství GABA uvolňované z NAc na ventrální tegmentální oblast (VTA), čímž se snižuje pravděpodobnost vzniku dopaminergních neuronů ve VTA, což vede k příznakům abstinenčního syndromu.

Probíhá výzkum úlohy LTD u neurologických poruch, jako je Alzheimerova choroba (AD). Bylo naznačeno, že snížení LTD závislé na NMDAR může být způsobeno změnami nejen u postsynaptických AMPAR, ale také u NMDAR, a tyto změny se možná vyskytují u časných a mírných forem demence Alzheimerova typu.

Výzkumníci navíc nedávno objevili nový mechanismus (který zahrnuje LTD) spojující rozpustný amyloid beta protein (Aβ) se synaptickým poraněním a ztrátou paměti v souvislosti s AD. Zatímco role Aβ v regulaci LTD nebyla jasně pochopena, bylo zjištěno, že rozpustný Aβ usnadňuje hipokampální LTD a je zprostředkován snížením recyklace glutamátu v hipokampálních synapsích. Nadbytek glutamátu je navrhovaným přispěvatelem k progresivní ztrátě neuronů v souvislosti s AD. Důkazy, že rozpustný Aβ zvyšuje LTD prostřednictvím mechanismu zahrnujícího pozměněné vychytávání glutamátu v hipokampálních synapsích, mají důležité důsledky pro zahájení synaptického selhání v AD a u typů věkem podmíněné akumulace Aβ. Tento výzkum poskytuje neotřelé pochopení vývoje AD a navrhuje potenciální terapeutické cíle pro toto onemocnění. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné pochopit, jak rozpustný amyloid beta protein specificky zasahuje do transportérů glutamátu.

Mechanismus dlouhodobé deprese byl dobře charakterizován v omezených částech mozku. Způsob, jakým LTD ovlivňuje motorické učení a paměť, však stále není dobře pochopen. Určení tohoto vztahu je v současnosti jedním z hlavních ohnisek výzkumu LTD.

Arousal (Wakefulness) · Intrakraniální tlak · Lateralizace mozkových funkcí · Spánek · Paměť

Bereitschaftspotential · P300 · sluchově evokovaný potenciál · Somatosensory evokované potenciály · Somatosensory evokované potenciály · Vizuálně evokovaný potenciál

Neurotransmise · Chronaxie · Membránový potenciál · Akční potenciál · Postsynaptický potenciál (Excitační, inhibiční)

Axoplazmatický transport · Neuroregenerace/Nervová regenerace · Neuroplasticita/Synaptická plasticita (dlouhodobá potenciace, dlouhodobá deprese)

anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp

noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr

proc, lék (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)

anat(h/r/t/c/b/l/s/a)/phys(r)/devp/prot/nttr/nttm/ntrp

noco/auto/cong/tumr, sysi/epon, injr