GABA receptor

GABA receptory jsou skupinou receptorů s kyselinou γ-aminomáselnou (GABA) jako svým endogenním ligandem.

GABA je hlavním inhibičním neurotransmiterem v mozku savců. Spolu s glycinem, který má primárně účinky na páteř, mozkový kmen a sítnici, je zodpovědný za naprostou většinu všech inhibičních neurotransmisí v centrálním nervovém systému (CNS). GABA jako svůj transmiter využívá 20-50% všech centrálních synapsí. Enzymem zodpovědným za vznik GABA z aminokyseliny glutamátu je dekarboxyláza kyseliny glutamové (Dawson et al., 2005).

Existují tři typy receptorů pro GABA v savčí CNS, označované A, B a C. Receptory pro GABA A a GABA C jsou chloridové iontově vodivé kanály řízené GABA, zatímco receptor pro GABA B je členem sedmi receptorů pro vazbu guaninových nukleotidů s transmembránovým helixem, spřažených s G-proteinem. Receptory pro GABA A a GABA C se zpočátku odlišovaly svou citlivostí na ligand bicucullin, přičemž první z nich byl vůči němu antagonizován, zatímco druhý byl necitlivý. Zatímco odrůdy receptoru pro GABA A se nacházejí po celé CNS, receptory pro GABA C se nacházejí především v sítnici. Od poloviny 90. let 20. století je stále jasnější, že receptory pro GABA A a GABA C jsou jednoduše variantami stejného chloridového kanálu řízeného GABA, který by měl být jednoduše označen označením receptoru „GABA A“ (Barnard a kol., 1998).

Dlouho bylo známo, že rychlá reakce neuronů na GABA, která je blokována bicukullinem a pikrotoxinem, je způsobena přímou aktivací aniontového kanálu.

Tento kanál byl následně označen jako GABAA receptor. Rychle reagující GABA receptory jsou členy rodiny Cys-loop ligandem řízených iontových kanálů. Členové této superrodiny, která zahrnuje nikotinové acetylcholinové receptory, GABAA a GABAС receptory, glycinové a 5-HT3 receptory, mají charakteristickou smyčku tvořenou disulfidovou vazbou mezi dvěma cysteinovými zbytky.

Většina podtypů GABA A receptorů v mozku savců obsahuje alespoň jednu α, β a γ podjednotku (Farrar et al., 1999). Většina GABA A receptorů se skládá ze sestav těchto tří tříd podjednotek. Nejhojněji exprimovaná izoforma GABA A receptoru v mozku savců se skládá z α1, β2 a γ2. Pravděpodobná stoichiometrie je dvě α , dva β a jedna γ podjednotka uspořádaná kolem iontového kanálu proti směru hodinových ručiček γ-β-α-β-α, jak je vidět ze synaptické štěrbiny (McKernan & Whiting, 1996; Chou, 2004; Farrant & Nusser, 2005).

Každá podjednotka má společnou strukturu skládající se z velké amino-terminální části, čtyř transmembránových helicí – označovaných jako transmembránové (TM) jedna až čtyři a krátké cytoplazmatické smyčky směrem ke karboxy-terminu, která je složena ze smyčky rozprostírající se mezi TM3 a TM4. Receptorové podjednotky jsou uspořádány pseudosymetricky tak, že TM2 helix každé podjednotky lemuje centrální pór (Bateson, 2004). Nedávné modely struktury GABA A receptoru byly založeny na krystalické struktuře příbuzného proteinu vázajícího acetylcholin (Chou, 2004).

Vazba ligandu na GABA A receptor

Vazba GABA (na „GABA místo“) aktivuje GABA A receptor, umožňuje chloridovým iontům proudit centrálním pórem a hyperpolarizovat neuron, čímž snižuje pravděpodobnost, že se bude šířit akční potenciál. Při této aktivitě se GABA A receptor neliší od jiných ligandem řízených iontových kanálů. Mezi neurotransmiterovými receptory jsou však GABA A receptory jedinečné v počtu ligandů, které alostericky modulují funkci receptoru (Olsen a kol., 2004).

GABA A receptory mohou existovat nejméně ve třech různých konformacích: otevřené, uzavřené a desenzitizované (Sigel, 2002). Pro modulaci GABA bylo navrženo až 14 různých vazebných míst ligandů (Tsang & Hue, 2004). Vazba na receptor může změnit konformaci takovým způsobem, že se zvýší nebo sníží tok chloridů v reakci na vazbu GABA. Některá anestetika (etomidát, pentobarbital) jednak posilují tok chloridů v reakci na vazbu GABA, jednak ho aktivují přímo v nepřítomnosti GABA. Jiné ligandy, klecové křeče typu pikrotoxin, se vážou uvnitř centrálního póru, čímž uzavírají kanál a brání toku chloridů bez ohledu na to, co (jiný) ligand následně váže. Některé z těchto sloučenin se dočkaly komerčního využití jako pesticidy.

Držení γ podjednotky a konkrétního typu α podjednotky (1, 2, 3 nebo 5) je nutné pro udělení citlivosti na třídu sloučenin známých jako benzodiazepiny (příkladem je diazepam – obchodní název Valium®). Samozřejmě, že GABA A receptory těchto podtypů jsou v drtivé většině numericky dominantní v CNS. Klasické benzodiazepiny neotvírají přímo iontový kanál, spíše alostericky modifikují GABA A receptor po navázání, čímž zesilují účinek vazby GABA, když je přítomna submaximální koncentrace GABA, a tím zvyšují hyperpolarizační reakce a neuronální inhibici. Benzodiazepiny produkují systémové účinky, které zahrnují sedaci, amnézii, svalovou relaxaci a anxiolýzu (Krogsgaard-Larsen et al., 2002). V 70. letech byly nejčastěji předepisovanou třídou léků a jako skupina mají jeden z největších terapeutických indexů. Ačkoli se toto místo nazývá benzodiazepinové místo, léky jiných typů mohou také vázat a alostericky modifikovat receptor v tomto místě. Patří mezi ně léky se strukturou β-karbolinu, imidazopyridinu a triazolopyridazinu (Sigel, 2002).

Bernard EA, P Skolnick, RW Olsen, H Mohler, W Sieghart, G Biggio, C Braestrup, AN Bateson, SZ Langer (1998) International Union of Pharmacology. XV. Podtypy receptorů gama-aminomáselné kyselinyA: klasifikace na základě struktury podjednotek a receptorové funkce Pharmacol Rev 50: 291-313.

Bateson AN (2004) benzodiazepinové místo GABA A receptoru: starý cíl s novým potenciálem? Sleep Med 5 Suppl 1: S9-15

Chou KC (2004) Modelování extracelulárních domén GABA-A receptorů: subtypy 1, 2, 3 a 5 Biochem Biophys Res Commun 316: 636-642.

Cromer BA, CJ Morton, MW Parker (2002) Úzkost ze struktury GABA(A) receptoru zmírněná AChBP Trendy Biochem Sci 27: 280-287.

Dawson GR, N Collison, JR Atack (2005) Vývoj subtypu selektivních GABAA modulátorů CNS Spectr 10: 21-27.

Farrant M & Z Nusser (2005) Variace na inhibiční téma: fázová a tonická aktivace GABA(A) receptorů Nat Rev Neurosci 6: 215-229.

Farrar SJ, PJ Whiting, TP Bonnert, RM McKernan (1999) Stoichiometrie ligandem řízeného iontového kanálu určeného fluorescenčním přenosem energie J Biol Chem 274: 10100-10104.

Krogsgaard-Larsen P, B Frolund, T Liljefors (2002) Specifičtí agonisté GABA(A) a částeční agonisté Chem Rec 2: 419-430.

McKernan RM & PJ Whiting (1996) Které podtypy GABAA-receptorů se skutečně vyskytují v mozku? Trends Neurosci 19: 139-143.

Olsen RW, CS CHang, G Li, HJ Hanchar, M Wallner (2004) Rybolov alosterických míst na GABA(A) receptorech Biochem Pharmacol 68: 1675-1684.