Serotonin

Serotonin (vyslovováno /ɛsɛrəˈtoʊnən/) (5-hydroxytryptamin, nebo 5-HT) je monoaminový neurotransmiter syntetizovaný v serotonergních neuronech v centrálním nervovém systému (CNS) a enterochromafinních buňkách v gastrointestinálním traktu zvířat včetně lidí. Serotonin se také nachází v mnoha houbách a rostlinách, včetně ovoce a zeleniny.

Hydroxy-skupina na uhlíku 5 uhlíkové kostry L-tryptofanu bez karboxylové skupiny dává serotoninu jeho popisný chemický název, 5-hydroxytryptamin.

V centrálním nervovém systému hraje serotonin důležitou roli jako neurotransmiter při modulaci hněvu, agrese, tělesné teploty, nálady, spánku, lidské sexuality, chuti k jídlu a metabolismu, stejně jako stimulaci zvracení.

Serotonin má široké aktivity v mozku a genetické variace serotoninových receptorů a serotoninového transportéru, které usnadňují zpětné vychytávání serotoninu do presynapsů, byly zapleteny do neurologických onemocnění. Léky zaměřené na serotoninem indukované dráhy se používají při léčbě mnoha psychiatrických poruch a jedním z ohnisek klinického výzkumu je vliv genetiky na působení serotoninu a metabolismus v psychiatrickém prostředí. Takové studie odhalily, že variace v promotorové oblasti proteinu serotoninového transportéru tvoří téměř 10% celkového rozptylu osobnosti související s úzkostí a bylo zjištěno, že vliv tohoto genu na depresi interaguje s prostředím.

Hladiny serotoninu v mozku vykazují souvislost s agresivitou a mutace genu, který kóduje receptor 5-HT2A, může zdvojnásobit riziko sebevraždy u osob s tímto genotypem.

Použitím hry s ultimátem jako modelu bylo prokázáno, že lidé, jejichž hladina serotoninu byla uměle snížena, odmítnou nekalé nabídky častěji než hráči s normální hladinou serotoninu.

Kromě toho je serotonin také periferním mediátorem signálu. Vyskytuje se hojně v lidském gastrointestinálním traktu, protože asi 80-90% celkového serotoninu v těle se nachází v enterochromafinních buňkách ve střevě. V krvi jsou hlavním úložištěm krevní destičky, které shromažďují serotonin pro použití při zprostředkování vazokonstrikce po úrazu.

Nedávné výzkumy naznačují, že serotonin hraje důležitou roli při regeneraci jater a působí jako mitogen (indukuje buněčné dělení) v celém těle. Nedávné výzkumy také naznačují, že střevní serotonin může inhibovat tvorbu kostí.

Vadná signalizace serotoninu v mozku může být hlavní příčinou syndromu náhlého úmrtí kojenců (SIDS), zjistili italští vědci. Vědci z Evropské laboratoře molekulární biologie v italském Monterotondu geneticky modifikované laboratorní myši produkují nízké hladiny mozkového signálního proteinu serotoninu. Výsledky ukázaly, že myši trpěly poklesem srdeční frekvence a dalšími příznaky SIDS a mnoho zvířat zemřelo v raném věku.

Výzkumníci se nyní domnívají, že nízké hladiny serotoninu v mozkových kmenech zvířat, které kontrolují srdeční tep a dýchání, mohly způsobit náhlou smrt, uvedli vědci v čísle Science ze 4. července 2008.

Serotonin, nebo 5-hydroxytryptamin (5-HT), byl zapojen do téměř všech myslitelných fyziologických nebo behaviorálních funkcí – ovlivnění, agresivita, chuť k jídlu, poznávání, zvracení, endokrinní funkce, gastrointestinální funkce, motorické funkce, neurotrofizmus, vnímání, smyslové funkce, sex, spánek a cévní funkce (1). Navíc většina léků, které se v současnosti používají k léčbě psychiatrických poruch (např. deprese, mánie, schizofrenie, autismus, obsedantně kompulzivní porucha, úzkost) působí, alespoň částečně, prostřednictvím serotoninergních mechanismů.Jak je možné, že se 5-HT účastní tolika různých procesů? Jedna odpověď spočívá v anatomii serotoninergního systému, ve kterém jsou těla 5-HT buněk shlukovaná v mozkovém kmeni raphe jádra umístěna skrze své rozsáhlé projekce, aby ovlivnila všechny oblasti neurosy.Další odpověď spočívá v molekulární rozmanitosti a diferenciální buněčné distribuci mnoha podtypů 5-HT receptorů, které jsou exprimovány v mozku a dalších tkáních.

Stejně jako u všech neurotransmiterů, účinky 5-HT na lidskou náladu a stav mysli, a jeho roli ve vědomí, je velmi obtížné zjistit.

Axony z neuronů jader raphe tvoří neurotransmiterový systém, který zasahuje velké oblasti mozku. Axony neuronů v caudal dorsal raphe nucleus končí např.:

Na druhou stranu axony neuronů v rostrálním dorzálním raphe jádře končí např.:

Aktivace tohoto serotoninového systému má tedy účinky na velké oblasti mozku, což vysvětluje účinky jeho terapeutické modulace.

Předpokládá se, že 5-HT se uvolňuje ze serotonergních varikóz do extra neuronálního prostoru, jinými slovy z otoků (varikóz) podél axonu, spíše než ze synaptických koncových tlačítek (způsobem klasického neurotransmise). Odtud se volně rozptyluje po relativně velké oblasti prostoru (>20µm) a aktivuje 5-HT receptory umístěné na dendritech, buněčných tělesech a presynaptických koncovkách sousedních neuronů.

5-HT receptory jsou receptory pro serotonin. Nacházejí se na buněčné membráně nervových buněk a dalších buněčných typů u zvířat a zprostředkovávají účinky serotoninu jako endogenního ligandu a široké škály farmaceutických a halucinogenních léčiv. S výjimkou 5-HT3 receptoru, ligandem řízeného iontového kanálu, jsou všechny ostatní 5-HT receptory G proteinem vázanými sedmi transmembránovými (nebo heptahelickými) receptory, které aktivují intracelulární kaskádu druhého posla.

Je známo, že genetické odchylky alel, které kódují serotoninové receptory, mají významný vliv na pravděpodobnost výskytu určitých psychických poruch a problémů. Například mutace v alele, která kóduje 5-HT2A receptor, zřejmě zdvojnásobuje riziko sebevraždy u osob s tímto genotypem. Důkazy pro to se však dosud nepodařilo uspokojivě replikovat a byly vzneseny pochybnosti o platnosti tohoto zjištění. Je velmi nepravděpodobné, že by jeden jednotlivý gen mohl být zodpovědný za zvýšený počet sebevražd. Je pravděpodobnější, že se řada genů spojí s faktory prostředí, aby ovlivnily chování tímto způsobem.

Serotonergický účinek je ukončen primárně vychytáním 5-HT ze synapse. To je prostřednictvím specifického monoaminového transportéru pro 5-HT, 5-HT reuptake transportér, na presynaptickém neuronu. Různé látky mohou inhibovat 5-HT reuptake včetně MDMA (extáze), amfetaminu, kokainu, dextromethorfanu (antitusikum), tricyklických antidepresiv (TCA) a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Nedávné výzkumy naznačují, že serotonin hraje důležitou roli při regeneraci jater a působí jako mitogen (indukuje buněčné dělení) v celém těle.

Nedávné experimentální údaje podporují roli serotoninu při modulaci vývoje mozku, takže dysfunkce serotonergní aktivity v raném věku by mohla vést k dlouhodobým strukturálním a funkčním změnám.

Pokud jsou neurony mozkového kmene, které tvoří serotonin – serotonergní neurony – abnormální u kojenců, existuje riziko syndromu náhlého úmrtí kojenců (SIDS). Nízké hladiny serotoninu mohou být také spojeny s intenzivními náboženskými zážitky.

Bylo také zjištěno, že sérioví vrazi mají trvale nízkou hladinu serotoninu. To je možná důsledek agresivního a zlostného chování také spojeného s nízkou hladinou serotoninu).

Nedávný výzkum provedený na Rockefellerově univerzitě ukazuje, že jak u pacientů trpících depresí, tak u myší, které toto onemocnění modelují, se hladiny proteinu p11 snižují. Tento protein souvisí s přenosem serotoninu v mozku.

Cesta pro syntézu serotoninu z tryptofanu

Serotonin užívaný perorálně neprostupuje do serotonergních drah centrálního nervového systému, protože nepřekračuje hematoencefalickou bariéru. Tryptofan a jeho metabolit 5-hydroxytryptofan (5-HTP), ze kterého se serotonin syntetizuje, však mohou a také mohou procházet hematoencefalickou bariérou. Tyto látky jsou dostupné jako doplňky stravy a mohou být účinnými serotonergními látkami.

Jedním z produktů rozpadu serotoninu je kyselina 5-hydroxyindolacetová (5 HIAA), která je vylučována močí. Serotonin a 5 HIAA jsou někdy produkovány v nadbytečných množstvích určitými nádory nebo nádory a hladiny těchto látek mohou být měřeny v moči pro testování těchto nádorů.

Několik tříd léků se zaměřuje na systém 5-HT, včetně některých antidepresiv, antipsychotik, anxiolytik, antiemetik a antimigrainových léků, stejně jako psychoaktivních drog psychedelických drog a empathogenů.

Psychedelické léky psilocin/psilocybin, DMT, meskalin a LSD napodobují působení serotoninu na 5-HT2A receptorech. Empathogen MDMA (extáze) uvolňuje serotonin ze synaptických váčků neuronů.

IMAO zabraňují odbourávání monoaminových neurotransmiterů (včetně serotoninu), a proto zvyšují koncentrace neurotransmiteru v mozku. Léčba IMAO je spojena s mnoha nežádoucími účinky léků a pacienti jsou ohroženi hypertenzní pohotovostí vyvolanou potravinami s vysokým obsahem tyraminu a některými léky.

Některé léky inhibují zpětné vychytávání serotoninu, což opět způsobuje, že zůstává v synapsi déle. tricyklická antidepresiva (TCA) inhibují zpětné vychytávání serotoninu i norepinefrinu. Novější selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mají méně (i když stále početné) vedlejších účinků a méně interakcí s jinými léky.

Stejně jako mnoho centrálně aktivních léků nemusí být dlouhodobé užívání SSRI účinné pro zvýšení hladin serotoninu, protože homeostáza může zvrátit účinky SSRI prostřednictvím negativní zpětné vazby, tolerance nebo downregulace.

Antagonisté 5-HT3, jako jsou ondansetron, granisetron a tropisetron, jsou důležitými antiemetiky. Jsou zvláště důležité při léčbě nauzey a zvracení, které se objevují během protinádorové chemoterapie pomocí cytotoxických léků. Další aplikace je při léčbě pooperační nauzey a zvracení. S některými pozitivními výsledky byly zkoumány také aplikace při léčbě deprese a dalších duševních a psychických stavů.

Extrémně vysoké hladiny serotoninu mohou mít toxické a potenciálně smrtelné účinky, což způsobuje stav známý jako serotoninový syndrom. V praxi je v podstatě nemožné dosáhnout takových toxických hladin předávkováním jedním antidepresivem, ale je nutná kombinace serotonergních látek, jako je SSRI s MAOI. Intenzita příznaků serotoninového syndromu se liší v širokém spektru a mírnější formy jsou pozorovány i při netoxických hladinách. Například rekreační dávky MDMA (extáze) obecně způsobí takové příznaky, ale jen zřídka vedou ke skutečné toxicitě.

Chronická onemocnění způsobená nadměrnou stimulací serotoninu 5-HT2B

V krvi působí serotonin uložený v krevních destičkách všude tam, kde se krevní destičky váží, jako vazokonstriktor zastavující krvácení a také jako fibrocytární mitotikum napomáhající hojení. Kvůli těmto účinkům může předávkování serotoninem, nebo agonisty serotoninu, způsobit akutní nebo chronickou plicní hypertenzi z plicní vazokonstrikce, nebo jinak syndromy retroperitoneální fibrózy nebo fibrózy srdečních chlopní (endokardiální fibrózy) z nadměrné stimulace serotonických růstových receptorů na fibrocytech.

Samotný serotonin může způsobit syndrom srdeční fibrózy, pokud je konzumován ve velkém množství v potravě (banán Matoki z východní Afriky) nebo pokud je nadměrně vylučován některými karcinoidy středního střeva. Valvulární fibróza je v takových případech typicky na pravé straně srdce, protože nadbytek serotoninu v séru mimo krevní destičky je metabolizován v plicích a nedostává se do levého oběhu.

Serotonergní agonistické léky při předávkování u pokusných zvířat nezpůsobují pouze akutní (a někdy i smrtelnou) plicní hypertenzi, ale existují epidemiologické důkazy, že chronické užívání některých z těchto léků způsobuje chronický plicní hypertenzní syndrom i u lidí. Některé serotinergní agonistické léky také způsobují fibrózu kdekoli v těle, zejména syndrom retroperitoneální fibrózy, stejně jako pravostrannou fibrózu srdečních chlopní.

V minulosti byly s těmito syndromy epidemiolgicky spojeny tři skupiny serotonergních léků. Jedná se o serotonergní vazokonstrikční antimigrenózní léky (ergotamin a methysergid), serotonergní léky potlačující chuť k jídlu (fenfluramin, chlorfentermin a aminorex) a některé antiparkinsonické dopaminergní agonisty, které také stimulují serotonergní receptory 5-HT2B. Patří mezi ně (pergolid a kabergolin, ale ne specifičtější lisurid). Řada těchto léků byla nedávno stažena z trhu poté, co skupiny, které je užívají, vykázaly statistický nárůst o jeden nebo více z popsaných vedlejších účinků.

Protože ani aminokyselina L-tryptofan, ani antidepresiva třídy SSRI nezvyšují hladinu serotoninu v krvi, není u nich podezření, že by popisované syndromy způsobovaly. Nicméně vzhledem k tomu, že 5-hydroxytryptofan (5-HTP) hladinu serotoninu v krvi zvyšuje, podléhá částečně stejnému zkoumání jako aktivně serotonergní léky.

Serotonin je používán různými jednobuněčnými organismy k různým účelům. Bylo zjištěno, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou toxické pro řasy. Gastrointestinální parazit Entamoeba histolytica vylučuje serotonin a u některých pacientů způsobuje trvalý sekreční průjem. Bylo zjištěno, že pacienti infikovaní přípravkem Entamoeba histolytica mají vysoce zvýšené sérové hladiny serotoninu, které se po ústupu infekce vrátily k normálu.Entamoeba histolytica také reaguje na přítomnost serotoninu zvýšením virulentnosti.

Serotonin jako neurotransmiter se vyskytuje u všech živočichů, včetně hmyzu. Několik jedů ropuch, stejně jako jed brazilského toulavého pavouka a rejnoka, obsahuje serotonin a příbuzné tryptaminy.