Srpkovitá anémie

Srpkovitá anémie nebo srpkovitá anémie (anemie) je krevní porucha charakterizovaná červenými krvinkami, které mají abnormální, tuhý, srpkovitý tvar. Srpkovitá anémie snižuje pružnost buněk a vede k riziku různých dalších komplikací. Průměrná délka života se zkracuje, starší studie uvádějí průměrnou délku života 42, respektive 48 let u mužů a žen.

Nemoc srpkovitých buněk se vyskytuje častěji u lidí (nebo jejich potomků) z částí subsaharské Afriky, kde je nebo byla malárie běžná, ale vyskytuje se i u lidí jiných etnik. Je to proto, že lidé s jednou nebo dvěma alelami srpkovité choroby jsou vůči malárii rezistentní, protože srpkovité červené krvinky parazitům neprospívají – v oblastech, kde je malárie běžná, je hodnota přežití v nošení jediného srpkovitého genu, AS heterozygotů.

Prevalence onemocnění je v USA přibližně 1:1000.[Jak na odkaz a odkaz na shrnutí nebo text]

Srpkovitá anémie je název specifické formy srpkovité anémie, při které existuje homozygotní mutace způsobující HbS. Srpkovitá anémie je také označována jako „HbSS“, „SS nemoc“, „hemoglobin S“ nebo její permutace. Další, vzácnější formy srpkovité anémie zahrnují srpkovitou hemoglobinovou C nemoc (HbSC), srpkovitou beta-plus-talasemii (HbS/β+) a srpkovitou beta-zero-talasemii (HbS/β0). Tyto další formy srpkovité anémie jsou složené heterozygotní stavy, při kterých má člověk pouze jednu kopii mutace způsobující HbS a jednu kopii jiné abnormální alely hemoglobinu.

Termín „nemoc“ se používá, protože dědičná abnormalita způsobuje patologický stav, který může vést k úmrtí a závažným komplikacím. Ne všechny dědičné varianty hemoglobinu jsou škodlivé, což je pojem známý jako genetický polymorfismus.

Srpkovitá anémie se obvykle vyskytuje u afroamerických dětí, ale někdy se vyskytuje i u hispánských dětí. Má ji asi jedno z pěti set afroamerických dětí a asi jedno z tisíce hispánských dětí skončí se srpkovitou anémií.

Srpkovitá anémie může vést k různým akutním a chronickým komplikacím, z nichž některé jsou potenciálně smrtelné.

Vazookluzivní krize je způsobena červenými krvinkami srpkovitého tvaru, které ucpávají kapiláry a omezují průtok krve do orgánu, což má za následek ischemii, bolest a poškození orgánů. Četnost, závažnost a trvání těchto krizí se značně liší. Bolestivé krize se léčí hydratací a analgetiky; zvládání bolesti vyžaduje podávání opioidů v pravidelných intervalech, dokud krize neustoupí. U mírnějších krizí zvládá podskupina pacientů NSAID (jako je diklofenak nebo naproxen). U závažnějších krizí většina pacientů vyžaduje ústavní léčbu intravenózními opioidy; v tomto prostředí se běžně používají analgetické pomůcky kontrolované pacientem (PCA). Difenhydramin je někdy účinný proti svědění spojenému s užíváním opioidů. Doporučuje se motivační spirometrie, technika na podporu hlubokého dýchání k minimalizaci rozvoje atelektázy.

Vzhledem ke svým úzkým cévám a funkci při odstraňování vadných červených krvinek je často postižena slezina. U jedinců trpících srpkovitou anémií je obvykle infarkt před koncem dětství. Tato autosplenektomie zvyšuje riziko infekce ze zapouzdřených organismů; u osob s touto asplenií se doporučují preventivní antibiotika a očkování.

Rozpoznaným typem srpkové krize je akutní hrudní syndrom, stav charakterizovaný horečkou, bolestí na hrudi, dýchacími potížemi a plicní infiltrací na rentgenu hrudníku. Vzhledem k tomu, že pneumonie i srpkovitost v plicích mohou vyvolat tyto příznaky, je pacient léčen pro obě onemocnění.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Může být vyvolán bolestivou krizí, infekcí dýchacích cest, embolizací kostní dřeně nebo případně atelektázou, podáním opiátů nebo chirurgickým zákrokem.

Srpkovitá anémie může vést k různým komplikacím, včetně:

heterozygotní forma (srpkovitý znak) je téměř vždy asymptomatická a jediným významným projevem je porucha renálních koncentrací prezentující se isosthenurií.

U HbSS odhalí krevní obraz hladiny hemoglobinu v rozmezí 6-8 g/dl s vysokým počtem retikulocytů (kostní dřeň totiž kompenzuje zničení srpkovitých buněk produkcí většího množství červených krvinek). U jiných forem srpkovité anémie bývá hladina Hb vyšší. Krevní film může vykazovat rysy hyposplenismu (cílové buňky a Howell-Jollyho tělíska).

Srpkovitost červených krvinek na krevním filmu může být vyvolána přidáním metabisulfitu sodného. Přítomnost srpkovitého hemoglobinu může být prokázána také pomocí „testu srpkovité rozpustnosti“. Směs hemoglobinu S (Hb S) ve redukčním roztoku (jako je dithionit sodný) dává zakalený vzhled, zatímco normální Hb dává čirý roztok.

Abnormální formy hemoglobinu lze zjistit na hemoglobinové elektroforéze, formě gelové elektroforézy, na které se různé typy hemoglobinu pohybují různou rychlostí. Odtud lze identifikovat hemoglobin srpkovitých buněk (HgbS) a hemoglobin C se srpkovitými (HgbSC) – dvě nejčastější formy. Diagnózu lze potvrdit vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Genetické testování se provádí zřídka, protože jiná vyšetření jsou vysoce specifická pro HbS a HbC.

Srpkovitá anémie je způsobena bodovou mutací v β-globinovém řetězci hemoglobinu, která způsobuje nahrazení aminokyseliny glutamové kyselinou hydrofobní aminokyselinou valinem na šesté pozici. Gen β-globin se nachází na krátkém rameni chromozomu 11. Spojením dvou podjednotek divokého typu α-globinu se dvěma podjednotkami mutovaného β-globinu vzniká hemoglobin S (HbS). Za podmínek nízkého kyslíku absence polární aminokyseliny na šesté pozici β-globinového řetězce podporuje nekovalentní polymeraci (agregaci) hemoglobinu, která deformuje červené krvinky do srpkovitého tvaru a snižuje jejich elasticitu.

Ztráta elasticity červených krvinek je stěžejní pro patofyziologii srpkovité anémie. Normální červené krvinky jsou poměrně elastické, což umožňuje deformaci buněk při průchodu kapilárami. Při srpkovité anémii nízké napětí kyslíku podporuje srpkovitost červených krvinek a opakované epizody srpkovitosti poškozují buněčnou membránu a snižují elasticitu buněk. Tyto buňky se po obnovení normálního napětí kyslíku nedokážou vrátit do normálního tvaru. Následkem toho se tyto tuhé krvinky při průchodu úzkými kapilárami nemohou deformovat, což vede k ucpání cév a ischemii.

Jediná změna aminokyseliny způsobí, že proteiny hemoglobinu vytvoří vlákna.

Genová mutace srpkovité anémie pravděpodobně vznikla spontánně v různých geografických oblastech, jak naznačuje restrikční analýza endonukleázy. Tyto klinicky významné varianty jsou známé jako Kamerun, Senegal, Benin, Bantu a saudsko-asijské. Jejich klinický význam pramení ze skutečnosti, že některé z nich jsou spojeny s vyšší hladinou HbF, např. senegalské a saudsko-asijské varianty, a mají tendenci mít mírnější onemocnění.

U lidí heterozygotních na HgbS (přenašeči srpkovitého hemoglobinu) jsou problémy s polymerizací drobné. U lidí homozygotních na HgbS přítomnost polymerů HbS s dlouhým řetězcem deformuje tvar červené krvinky, od hladkého koblihovitého tvaru až po roztřepenou a plnou špiček, takže je křehká a náchylná k prasknutí uvnitř kapilár. Nosiči mají příznaky pouze tehdy, když jsou zbaveni kyslíku (například při výstupu na horu) nebo když jsou silně dehydratováni. Obvykle se tyto bolestivé krize vyskytují 0,8krát za rok na pacienta.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Srpkovitá anémie nastává, když je sedmá aminokyselina (pokud počítáme počáteční methionin), kyselina glutamová nahrazena valinem, aby se změnila její struktura a funkce.

Distribuce znaku srpkovité anémie v růžové a fialové barvě

Distribuce malárie zobrazena zeleně

Genový defekt je známou mutací jednonukleotidového (viz jednonukleotidový polymorfismus – SNP) (A až T) genu β-globinu, která vede k náhradě glutamátu valinem na pozici 6. Hemoglobin S s touto mutací je označován jako HbS, na rozdíl od normálního dospělého HbA. Genetická porucha je způsobena mutací jednonukleotidu, z mutace kodonu GAG na GTG. Běžně se jedná o benigní mutaci, která nezpůsobuje žádné zjevné účinky na sekundární, terciární nebo kvartérní strukturu hemoglobinu. Co však za podmínek nízké koncentrace kyslíku umožňuje, je polymerizace samotného HbS. Deoxy forma hemoglobinu vystavuje hydrofobní náplast na proteinu mezi E a F šroubovice. Hydrofobní zbytky valinu na pozici 6 beta řetězce v hemoglobinu jsou schopny asociovat se s hydrofobní náplastí, což způsobuje agregaci molekul hemoglobinu S a tvorbu fibrózních sraženin.

Alela způsobující srpkovitou anémii je autozomálně recesivní a nachází se na krátkém rameni chromozomu 11. U osoby, která obdrží defektní gen od otce i matky, se nemoc rozvine; osoba, která obdrží jednu defektní a jednu zdravou alelu, zůstává zdravá, ale může nemoc přenášet a je známá jako přenašeč. Pokud mají dva rodiče, kteří jsou přenašeči, dítě, je šance 1:4, že se u jejich dítěte nemoc rozvine, a 1:2, že jejich dítě bude jen přenašeč. Protože gen je neúplně recesivní, přenašeči mají vždy několik srpkovitých červených krvinek, což nestačí k vyvolání příznaků, ale stačí to k vytvoření odolnosti vůči malárii. Z tohoto důvodu mají heterozygoté vyšší kondici než kterýkoli z homozygotů. To je známo jako výhoda heterozygotů.

Vzhledem k evoluční výhodě heterozygoty je nemoc stále rozšířená, zejména mezi lidmi s nedávnými předky v oblastech postižených malárií, jako je Afrika, Středomoří, Indie a Blízký východ.

Cenová rovnice je zjednodušený matematický model genetické evoluce srpkovité anémie.

Maláriový parazit má složitý životní cyklus a jeho část tráví v červených krvinkách. U přenašeče způsobí přítomnost malarického parazita prasknutí červené krvinky, což způsobí, že se plazdium nemůže rozmnožovat. Dále polymerizace Hb ovlivňuje především schopnost parazita trávit Hb. Proto v oblastech, kde je malárie problémem, se šance lidí na přežití ve skutečnosti zvyšují, pokud jsou nositeli znaku srpkovité buňky (selekce pro heterozygotu).

V USA, kde se nevyskytuje žádná endemická malárie, je výskyt srpkovité anémie mezi Afroameričany nižší (asi 0,25%) než v západní Africe (asi 4,0%) a klesá. Bez endemické malárie z Afriky je tento stav čistě nevýhodný a bude mít tendenci být vyšlechtěn z postižené populace.

Srpkovitá anémie se dědí autosomálně recesivně.

Srpkovitá anémie je zřejmě způsobena recesivní alelou. Dva rodiče přenašeči mají šanci jedna ku čtyřem, že budou mít dítě s touto nemocí. Dítě bude homozygotně recesivní.

Bylo namítnuto[potřebné přisuzování], že alela, ačkoliv se navenek jeví jako recesivní, je ve skutečnosti spoludominantní, a to kvůli rezistenci k malárii, kterou získávají jedinci genotypu AS. Vzhledem k tomu, že byl tedy vyjádřen fenotyp odlišný od fenotypu Normal (AA), nelze tvrdit, že alela S je homozygotní recesivní.

Bolestivé (vazookluzivní) krize

Většina lidí se srpkovitou anémií má intenzivně bolestivé epizody zvané vazookluzivní krize. Četnost, závažnost a trvání těchto krizí se však ohromně liší. Bolestivé krize se léčí symptomaticky analgetiky; zvládání bolesti vyžaduje podávání opioidů v pravidelných intervalech, dokud se krize neustoupí. U mírnějších krizí zvládá podskupina pacientů NSAID (jako je diklofenak nebo naproxen). U závažnějších krizí většina pacientů vyžaduje ústavní léčbu intravenózními opioidy; v tomto prostředí se běžně používají prostředky pro analgezii kontrolované pacientem (PCA). Difenhydramin je také účinnou látkou, kterou lékaři často předepisují, aby pomohli zvládnout případné svědění spojené s užíváním opioidů.

Děti narozené se srpkovitou anémií budou pečlivě sledovány dětským lékařem a budou vyžadovat ošetření hemotologem, aby bylo zajištěno, že zůstanou zdravé. Tito pacienti budou po celý život užívat kyselinu listovou v dávce 1 mg denně. Od narození do 5 let věku budou také muset denně užívat penicilin, a to kvůli nezralému imunitnímu systému, který je činí náchylnějšími k raným dětským onemocněním.

Léčba je podobná vazookluzivním krizím s přidáním antibiotik (obvykle chinolonu nebo makrolidu, protože se předpokládá, že k syndromu přispívají bakterie s deficitem stěny [„atypické“]), suplementací kyslíku pro hypoxii a pečlivým pozorováním. Pokud by se plicní infiltrát zhoršil nebo by se zvýšila potřeba kyslíku, je indikována jednoduchá transfuze krve nebo výměnná transfuze. Ta zahrnuje výměnu významné části pacientů červené krvinky za normální červené krvinky, což snižuje procento hemoglobinu S v krvi pacienta.

První schválený lék pro kauzální léčbu srpkovité anémie, hydroxyurea, prokázal snížení počtu a závažnosti záchvatů ve studii z roku 1995 (Charache et al) a prokázal možné prodloužení doby přežití ve studii z roku 2003 (Steinberg et al). Toho je částečně dosaženo reaktivací produkce hemoglobinu u plodu místo hemoglobinu S, který způsobuje srpkovitou anémii. Hydroxyurea byla dříve používána jako chemoterapeutické činidlo a existují určité obavy, že dlouhodobé užívání může být škodlivé, ale toto riziko se ukázalo jako chybějící nebo velmi malé a je pravděpodobné, že přínosy převažují nad riziky.

Transplantace kostní dřeně se ukázaly jako účinné u dětí.[Jak na referenci a odkaz na shrnutí nebo text]

Hledají se různé přístupy jak k prevenci srpkovitých epizod, tak ke komplikacím srpkovité anémie. Zkoumají se i další způsoby modifikace přepínání hemoglobinu, včetně použití fytochemikálií, jako je nikosan.
Zkoumá se genová terapie.

Lidé, kteří jsou známými nositeli této nemoci, často podstupují genetické poradenství ještě před tím, než mají dítě. Test, který má zjistit, zda nenarozené dítě tuto nemoc má, odebere buď vzorek krve z plodu, nebo vzorek plodové vody. Vzhledem k tomu, že odebrání vzorku krve z plodu má svá rizika, obvykle se používá druhý test.

Poté, co byla v roce 1979 objevena mutace zodpovědná za tuto nemoc, americké letectvo požadovalo, aby afroameričtí žadatelé provedli test na mutaci. Propustilo 143 žadatelů, protože byli přenašeči, i když žádný z nich tuto podmínku neměl. Nakonec požadavek stáhlo, ale až poté, co stážista podal žalobu.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Tato sbírka klinických nálezů byla neznámá až do vysvětlení srpkovitých buněk v roce 1904 chicagským kardiologem a profesorem medicíny Jamesem B. Herrickem (1861-1954), jehož stážista Ernest Edward Irons (1877-1959) našel „zvláštní podlouhlé a srpkovité“ buňky v krvi Waltera Clementa Noela, dvacetiletého studenta prvního ročníku zubního lékařství z Grenady poté, co byl Noel v prosinci 1904 přijat do Chicagské presbyteriánské nemocnice trpící anémií. Noel byl během následujících tří let několikrát znovu přijat kvůli „svalovému revmatismu“ a „žlučovým záchvatům“. Noel dokončil svá studia a vrátil se do hlavního města Grenady (St. George’s) k výkonu zubní praxe. Zemřel na zápal plic v roce 1916 a je pohřben na katolickém hřbitově v Sauteurs na severu Grenady.

Onemocnění nazval Vernon Mason v roce 1922 „srpkovitou anémií“. Zpětně byly některé prvky onemocnění rozpoznány již dříve: článek v Southern Journal of Medical Pharmacology z roku 1846 popisoval absenci sleziny při pitvě uprchlého otroka. Africká lékařská literatura uváděla tento stav v 70. letech 19. století, kdy byl místně znám jako ogbanjes („děti, které přicházejí a odcházejí“), kvůli velmi vysoké úmrtnosti kojenců způsobené tímto onemocněním. Historie tohoto stavu sleduje zprávy až do roku 1670 v jedné ghanské rodině. Také praxe používání dehtového mýdla k zakrytí skvrn způsobených srpkovitými vředy byla rozšířená v afroamerické komunitě.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Linus Pauling a jeho kolegové jako první v roce 1949 prokázali, že srpkovitá anémie vzniká v důsledku abnormality v molekule hemoglobinu. Bylo to poprvé, kdy byla genetická choroba spojena s mutací specifické bílkoviny, což byl milník v historii molekulární biologie.

Původ mutace, která vedla ke vzniku genu srpkovitých buněk, byl zpočátku považován za původ na Arabském poloostrově a šířil se do Asie a Afriky. Nyní je z hodnocení chromozomových struktur známo, že došlo k nejméně čtyřem nezávislým mutacím, třem v Africe a čtvrtému buď v Saúdské Arábii, nebo ve střední Indii. Tyto nezávislé události nastaly před 3000 až 6000 generacemi, přibližně před 70-150 000 lety.

hematologická malignita (lymfom, leukémie)-cytóza (agranulocytóza, leukocytóza, lymfocytóza, monocytóza) • -penie (lymfopenie, neutropenie)

nutriční anémie: anémie z nedostatku železa, Plummerův-Vinsonův syndrom, Megaloblastická anémie (perniciózní anémie)hereditární hemolytická anémie: G6PD deficit, thalasémie, nemoc/vlastnost srpkovitých buněk, dědičná sferocytóza, dědičná eliptocytóza, dědičná stomatocytóza
získaná hemolytická anémie: teplá autoimunitní hemolytická anémie, HUS, MAHA, PNHaplastická anémie: získaná PRCA, Diamond-Blackfanova anémie, Fanconiho anémie • Sideroblastická anémie • hemochromatóza

koagulopatie: DIC • Hemofilie (A, B, C, XIII) • Von Willebrandova chorobaPurpura: Henoch-Schönlein, ITP, TTPprimární hyperkoagulační stav: Deficit proteinu C –
Deficit proteinu S – Deficit antitrombinu III jiné hemoragické stavy: Bernardův-Soulierův syndrom – Glanzmannova trombastenie – Syndrom šedých krevních destiček

histiocytóza z Langerhansových buněk WHO-I – histiocytóza z jiných než Langerhansových buněk/WHO-II (juvenilní xanthogranulom, hemofagocytární lymfohistiocytóza) – maligní histiocytární poruchy/WHO-III (akutní monocytární leukémie, maligní histiocytóza, Erdheimova-Chesterova choroba)

Asplenie/hyposplenismus – Methemoglobinémie