Stárnoucí mozek

Věk je hlavním rizikovým faktorem většiny běžných neurodegenerativních onemocnění, včetně mírné kognitivní poruchy, Alzheimerovy choroby, cerebrovaskulárního onemocnění, Parkinsonovy choroby a Lou Gehrigovy choroby. Zatímco mnoho výzkumů se zaměřilo na nemoci stárnutí, existuje jen málo informativních studií o molekulární biologii stárnoucího mozku (obvykle se v britské angličtině píše ageing brain) při absenci neurodegenerativního onemocnění nebo neuropsychologickém profilu zdravých starších dospělých . Výzkumy však naznačují, že proces stárnutí je spojen s několika strukturálními, chemickými a funkčními změnami v mozku a také s řadou neurokognitivních změn. Tato stránka je věnována přezkoumání změn spojených se zdravým stárnutím.

Ztráta nervových obvodů a plasticita mozku

Plasticita mozku odkazuje na schopnost mozku měnit strukturu a funkci. To se váže na starou frázi „pokud ji nepoužíváte, ztratíte ji“, což je jiný způsob, jak říct, že pokud ji nepoužíváte, váš mozek pro ni bude věnovat méně somatotopického prostoru. Jeden z navrhovaných mechanismů pro pozorované věkem podmíněné deficity plasticity u zvířat je výsledkem věkem vyvolaných změn v regulaci vápníku. Změny v našich schopnostech zacházet s vápníkem v konečném důsledku ovlivní neuronální výboj a schopnost šířit akční potenciály, což by zase ovlivnilo schopnost mozku měnit svou strukturu nebo funkci (tj. svou plastickou povahu). Vzhledem ke složitosti mozku se všemi jeho strukturami a funkcemi je logické předpokládat, že některé oblasti by byly zranitelnější stárnutím než jiné. Dva okruhy, které stojí za zmínku, jsou hipokampální a neokortikální obvody. Bylo naznačeno, že věkem podmíněný kognitivní pokles je částečně způsoben nikoliv smrtí neuronů, ale synaptickými změnami. Důkazy na podporu této myšlenky z práce se zvířaty také naznačily, že tento kognitivní deficit je způsoben funkčními a biochemickými faktory, jako jsou změny v enzymatické aktivitě, chemickými posly nebo genovou expresí v kortikálních obvodech.

Pokroky v technologii magnetické rezonance poskytly schopnost vidět strukturu mozku ve velkých detailech snadným neinvazivním způsobem in vivo. Bartzokis a kol. zaznamenali, že mezi dospělostí a stářím dochází k poklesu objemu šedé hmoty, zatímco objem bílé hmoty se podle zjištění zvyšuje od 19. do 40. roku věku a po tomto věku klesá. Studie používající morfometrii založenou na Voxelu identifikovaly oblasti jako insula a superior parietal gyri jako oblasti, které jsou zvláště zranitelné vůči ztrátám šedé hmoty starších dospělých v souvislosti s věkem. Sowell a kol. uvedli, že prvních 6 desetiletí života jedince korelovalo s nejrychlejším poklesem hustoty šedé hmoty, a k tomu docházelo nad hřbetními, čelními a parietálními laloky na mezihemisférických i bočních površích mozku. Za zmínku také stojí, že oblasti jako cingulate gyrus a occipital cortex obklopující calcarine sulcus se zdají být vyňaty z tohoto poklesu hustoty šedé hmoty v průběhu času. Věkové vlivy na hustotu šedé hmoty v zadní temporální kůře se objevují spíše v levé oproti pravé hemisféře a byly omezeny na zadní jazykové kortiky. Bylo zjištěno, že některé jazykové funkce jako získávání slov a produkce jsou lokalizovány do více předních jazykových kortik a zhoršují se v závislosti na věku. Sowell a kol. také uvedli, že u těchto předních jazykových kortik bylo zjištěno, že dozrávají a ubývají dříve než u více zadních jazykových kortik. Bylo také zjištěno, že šířka sulcusu se nejen zvyšuje s věkem, ale také s kognitivním poklesem u starších osob.

Neuronální morfologie související s věkem

Existují konvergující důkazy od kognitivních neurovědců z celého světa, že stářím indukované kognitivní deficity nemusí být způsobeny ztrátou neuronů nebo odumíráním buněk, ale spíše mohou být důsledkem malých regionálně specifických změn morfologie neuronů. Studie Duana a kol. ukázaly, že dendritické arbory a dendritické páteře kortikálních pyramidových neuronů se v důsledku stáří zmenšují ve velikosti a/nebo počtu ve specifických oblastech a vrstvách lidské a nelidské kůry primátů (Duan a kol., 2003; morph). Zajímavé je, že 46% pokles počtu páteře a hustoty páteře byl hlášen u lidí starších 50 let ve srovnání s mladšími jedinci. Studie elektronové mikroskopie u opic oznámila 50% ztrátu páteře na apikálních dendritických chomáčích pyramidových buněk v prefrontální kůře starých zvířat (27–32 let) ve srovnání s mladými (6–9 let).

Neuropatologie související s věkem, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cukrovka, hypertenze a arterioskleróza, znesnadňují rozlišení normálních vzorců stárnutí. Jedním z důležitých rozdílů mezi normálním stárnutím a patologickým stárnutím je umístění neurofibrilárních motýlů. Neurofibrilární motýly se skládají z párových šroubovitých vláken (PHF). Při normálním, ne-dementním stárnutí je počet motýlů v každém postiženém buněčném těle relativně nízký a omezuje se pouze na čichové jádro, parahippocampální gyrus, amygdalu a entorhinální kůru. Jak jedinci bez demence stárnou, obecně se zvyšuje hustota motýlů, ale není významný rozdíl v tom, kde se motýly nacházejí. Dalším hlavním neurodegenerativním přispěvatelem, který se běžně vyskytuje v mozku pacientů s AD, jsou amyloidní plaky. Na rozdíl od motýlů však nebylo zjištěno, že by plaky byly konzistentním rysem normálního stárnutí.

Kognitivní porucha je připisována oxidačnímu stresu, zánětlivým reakcím a změnám v mozkové mikrovaskulatuře. Přesný dopad každého z těchto mechanismů na ovlivnění kognitivního stárnutí není znám. Oxidační stres je nejvíce kontrolovatelný rizikový faktor a je nejlépe pochopen. Online Merriam-Webster Medical Dictionary definuje oxidační stres jako „fyziologický stres organismu, který je způsoben kumulativním poškozením způsobeným volnými radikály nedostatečně neutralizovanými antioxidanty a který má být spojen se stárnutím“. Proto je oxidační stres poškození buněk volnými radikály, které byly uvolněny z oxidačního procesu.

Ve srovnání s jinými tkáněmi v těle je mozek považován za nezvykle citlivý na oxidační poškození. Zvýšené oxidační poškození je spojováno s neurodegenerativními onemocněními, mírným kognitivním poškozením a individuálními rozdíly v kognitivních schopnostech u zdravých starších lidí. Při „normálním stárnutí“ je mozek vystaven oxidačnímu stresu mnoha způsoby. Mezi hlavní přispěvatele patří oxidace bílkovin, peroxidace lipidů a oxidační modifikace v jaderné a mitochondriální DNA. Oxidační stres může poškodit replikaci DNA a inhibovat opravu mnoha složitými procesy, včetně zkracování telomer v DNA složkách. Pokaždé, když se somatická buňka replikuje, zkracuje se telomerní DNA složka. Protože délka telomer je částečně dědičná, existují individuální rozdíly ve věku nástupu kognitivního poklesu.

Nejméně 25 studií prokázalo, že poškození DNA se v mozku savců hromadí s věkem. Mezi tato poškození DNA patří oxidovaný nukleosid 8-hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG), jednovláknové a dvouvláknové přestávky, křížení DNA s proteiny a malondialdehydové addukty (recenzováno v Bernsteinu a kol.). V mozku myší, potkanů, pískomilů, králíků, psů a lidí byl hlášen nárůst poškození DNA s věkem. Mladí 4denní potkani mají asi 3000 jednovláknových přestávek a 156 dvouvláknových přestávek na jeden neuron, zatímco u potkanů starších než 2 roky se úroveň poškození zvyšuje na asi 7000 jednovláknových přestávek a 600 dvouvláknových přestávek na jeden neuron.

Lu a kol. studovali transkripční profily lidské čelní kůry mozkové u jedinců ve věku od 26 do 106 let. To vedlo k identifikaci souboru genů, jejichž exprese byla změněna po 40. roce života. Dále zjistili, že promotorové sekvence těchto konkrétních genů nahromadily s věkem oxidativní poškození DNA, včetně 8-OHdG (viz teorie poškození DNA stárnutím). Dospěli k závěru, že poškození DNA může snížit expresi selektivně zranitelných genů zapojených do učení, paměti a přežití neuronů, a iniciovat tak schéma stárnutí mozku, které začíná v raném věku.

Kromě strukturálních změn, které v mozku s věkem nastávají, s sebou proces stárnutí nese také širokou škálu biochemických změn. Přesněji řečeno, neurony spolu komunikují prostřednictvím specializovaných chemických poslů zvaných neurotransmitery. Několik studií identifikovalo řadu těchto neurotransmiterů, stejně jako jejich receptory, které vykazují výrazné změny v různých oblastech mozku jako součást normálního procesu stárnutí.

Převážná část studií uváděla změny v syntéze dopaminu, vazebných místech a počtu receptorů související s věkem. Studie používající pozitronovou emisní tomografii (PET) u živých lidských subjektů prokázaly významný pokles syntézy dopaminu související s věkem, zejména ve striatum a extrastriatálních oblastech (vyjma středního mozku). Velmi hlášený byl také významný pokles dopaminových receptorů D1, D2 a D3 související s věkem. Byl prokázán celkový pokles D1 a D2 receptorů a konkrétněji pokles vazby D1 a D2 receptorů v kaudálním jádru a putamenu. Bylo také prokázáno, že s věkem dochází k obecnému poklesu hustoty D1 receptorů. Významné poklesy dopaminových receptorů, D2 a D3 související s věkem byly zjištěny v přední cingulární kůře, čelní kůře, laterální temporální kůře, hipokampu, mediální temporální kůře, amygdale, mediálním thalamu a laterálním thalamu Jedna studie také naznačila významnou inverzní korelaci mezi vazbou dopaminu v okcipitální kůře a věkem. Posmrtné studie také ukazují, že počet D1 a D2 receptorů klesá s věkem jak v jádře caudatu, tak v putamenu, ačkoliv poměr těchto receptorů nevykazoval změny související s věkem. Má se za to, že úbytek dopaminu s věkem je zodpovědný za mnoho neurologických příznaků, které se s věkem zvyšují, jako je snížený výkyv paží a zvýšená rigidita. Změny hladin dopaminu mohou také způsobit změny kognitivní flexibility související s věkem.

Bylo rovněž prokázáno, že s věkem dochází ke snižování hladin různých serotoninových receptorů a serotoninového transportéru 5-HTT. Studie provedené za použití PET metod na lidech in vivo ukazují, že hladiny S2 receptoru v jádru caudatu, putamenu a frontální mozkové kůře klesají s věkem. Byla rovněž zjištěna snížená vazebná kapacita 5-HT2 receptoru ve frontální kůře, jakož i snížená vazebná kapacita serotoninového transportéru 5-HHT v thalamu a středním mozku. Posmrtné studie na lidech ukázaly snížené vazebné kapacity serotoninu a pokles počtu S1 receptorů ve frontální kůře a hipokampu, jakož i pokles afinity u putamenu.

Glutamát je další neurotransmiter, který má tendenci klesat s věkem. Studie ukázaly, že starší subjekty mají nižší koncentraci glutamátu v motorické kůře ve srovnání s mladšími subjekty Byl také zaznamenán významný pokles související s věkem, zejména u parietální šedé hmoty, bazálních ganglií a v menší míře i frontální bílé hmoty. Ačkoli tyto hladiny byly studovány v normálním lidském mozku, oblasti parietální a bazální ganglie jsou často postiženy degenerativními onemocněními mozku spojenými se stárnutím, a proto bylo naznačeno, že glutamát v mozku může být užitečný jako ukazatel onemocnění mozku, která jsou ovlivněna stárnutím.

Neuropsychologické změny

Orientace je definována jako uvědomění si sebe sama ve vztahu ke svému okolí Často je orientace zkoumána rozlišením, zda má člověk smysl pro čas, místo a osobu. Deficity v orientaci jsou jedním z nejčastějších příznaků onemocnění mozku, proto jsou testy orientace zahrnuty téměř ve všech lékařských a neuropsychologických hodnoceních. Zatímco výzkum se primárně zaměřil na úroveň orientace mezi klinickými populacemi, malý počet studií zkoumal, zda u zdravých stárnoucích dospělých dochází k normálnímu poklesu orientace. Výsledky byly poněkud neprůkazné. Některé studie naznačují, že orientace v průběhu života neklesá. Například v jedné studii se 92% normálních starších dospělých (65-84 let) prezentovalo s perfektní nebo téměř perfektní orientací. Nicméně některé údaje naznačují, že mírné změny orientace mohou být normální součástí stárnutí. Například Sweet a jeho kolegové došli k závěru, že „starší osoby s normální, zdravou pamětí mohou mít mírné orientační potíže. Oproti tomu mladší lidé s normální pamětí nemají prakticky žádné orientační problémy“ (s. 505). Takže ačkoliv současný výzkum naznačuje, že normální stárnutí obvykle není spojeno s výrazným poklesem orientace, mírné potíže mohou být součástí normálního stárnutí a nemusí být nutně známkou patologie.

Stojí za zmínku, že existují i jiné faktory než skutečné pozornosti, které by mohly souviset s potížemi s pozorností. Je například možné, že smyslové deficity mají dopad na pozornost starších dospělých. Jinými slovy, poruchy sluchu nebo zraku mohou starším dospělým ztížit schopnost dobře plnit úkoly zrakové a verbální pozornosti.

Odchylky v účincích stárnutí u jedinců lze připsat jak genetickým, tak environmentálním faktorům. Stejně jako v mnoha jiných vědních oborech je i v oblasti kognitivní neurovědy debata o povaze versus výchově trvalým konfliktem. Hledání genetických faktorů bylo vždy důležitým aspektem při snaze porozumět neuropatologickým procesům. Výzkum zaměřený na objev genetické složky při vývoji AD také výrazně přispěl k pochopení genetiky stojící za normálním či „nepatologickým“ stárnutím.

Odklad dopadů stárnutí

Proces stárnutí může být nevyhnutelný, nicméně jeden může potenciálně oddálit účinky a závažnost této progrese.
I když neexistuje shoda o účinnosti, následující jsou hlášeny jako oddalující kognitivní pokles:

Longitudinální výzkumné studie v poslední době provedly genetické analýzy stoletých a jejich potomků, aby identifikovaly biomarkery jako ochranné faktory proti negativním vlivům stárnutí. Zejména gen CETP (cholesteryl ester transfer protein) je spojen s prevencí kognitivního poklesu a Alzheimerovy choroby. Konkrétně u valinových CETP homozygotů, ale ne heterozygotů, došlo po očištění o demografické faktory a APOE stav k relativnímu o 51% menšímu poklesu paměti ve srovnání s referenční skupinou.

Schopnost jedince nevykazovat žádné kognitivní známky stárnutí navzdory stárnutí mozku se nazývá kognitivní rezerva. Tato hypotéza naznačuje, že dva pacienti mohou mít stejnou mozkovou patologii, kdy jeden člověk zažívá znatelné klinické příznaky, zatímco druhý nadále funguje relativně normálně. Studie kognitivní rezervy zkoumají specifické biologické, genetické a environmentální rozdíly, které činí jednoho člověka náchylným ke kognitivnímu poklesu a umožňují druhému stárnout elegantněji.

Studie financovaná Národním institutem stárnutí sledovala skupinu 678 římskokatolických sester a zaznamenávala účinky stárnutí. Výzkumníci použili autobiografické eseje shromážděné v době, kdy se jeptišky připojily ke svému Sesterstvu. Zjištění naznačují, že raná hustota myšlenek, definovaná počtem vyjádřených myšlenek a použitím složitých předložek v těchto esejích, byla významným prediktorem nižšího rizika vzniku Alzheimerovy choroby ve stáří. Zjistilo se, že nižší hustota myšlenek je významně spojena s nižší hmotností mozku, vyšší atrofií mozku a větším množstvím neurofibrilárních spletenců

Hypothalamus Zánět a GnRH

Ve velmi nedávné studii (publikované 1. května 2013) je naznačeno, že zánět hypothalamu může být spojen s našimi celkově stárnoucími těly. Zaměřili se na aktivaci proteinového komplexu NF-κB u testovaných myší, která prokázala zvýšenou aktivaci jako testované myši stárnoucí ve studii. Tato aktivace ovlivňuje nejen stárnutí, ale ovlivňuje i hormon známý jako GnRH, který po injekčním podání myším mimo hypothalamus vykázal nové anti-aging vlastnosti, zatímco po injekčním podání do hypothalamu způsobil opačný účinek. Bude nějakou dobu trvat, než to bude možné smysluplně aplikovat na člověka, protože k pochopení mechaniky anti-aging vlastností GnRH jsou nutné další studie o této dráze.

Srovnejte s analogem v informatice: software aging